Nazwa zespołu pochodzi od nazwiska angielskiego lekarza Johna Langdona Downa, który jako pierwszy, pod koniec XIX wieku, zwrócił uwagę na odmienny wygląd niektórych dzieci z niepełnosprawnością intelektualną.

Trisomię chromosomu 21. odkrył w 1959 roku francuski lekarz i genetyk Jerome Lejeune. Był on nieugiętym obrońcą praw osób z zespołem Downa, a przede wszystkim ich prawa do życia. Ubolewał, że – paradoksalnie – jego odkrycie przyczyniło się do zwiększenia dyskryminacji osób z trisomią na etapie prenatalnym. Lejeune stanowczo sprzeciwiał się rozwiązywaniu problemu wady genetycznej poprzez aborcję. Dziś jest nieformalnym patronem obrońców życia.

Pomysłodawcą ustanowienia Światowego Dnia Zespołu Downa był Stylianos Antonarakis, pochodzący z Grecji genetyk uniwersytetu w Genewie. Pierwsze obchody zorganizowano w Singapurze w 2006 roku.